Los Familiares son pequeños compañeros que siguen y ayudan en cierta forma a Isaac. Sus efectos incluyen (pero no se limitan): spawners que generan Recolectables, disparadores que disparan tiros adicionales al enemigo y orbitales que actúan como escudos o produciendo daño.
Solo se pueden llevar 4 disparadores a la vez. Los orbitales pueden ser un máximo de 3. Las moscas tienen la menor prioridad y son reemplazadas si los tres espacios ya han sido usados.
Rebirth: En Rebirth se remueve el límite de familiares, así que se pueden tener todos los que se puedan encontrar.
Un familiar orbital que bloquea proyectiles y causa daño por contacto. Conseguir copias adicionales le permitirá disparar, después podrá seguir a enemigos y en su último nivel causa más daño.
{{Nota|!REP}} Un familiar que se rompe cuando Isaac recibe daño, dejando un charco de creep azul. {{Nota|REP}} Un familiar que se lanza en la dirección en que dispara Isaac. Se rompe al golpear a un enemigo, dejando un charco de creep azul que petrifica a los enemigos.
Curiosidades[]
Edmund ha indicado que el nudo que está al final de muchos familiares es una cola fetal.
Bugs[]
Usar un familiar para disparar a las bombas generadas por Dr. Fetus como Guppy o con The Mulligan, hará que se produzcan moscas de ataque. Esta técnica se puede usar para preparar 5 moscas de ataque por cada habitación.